【苏州高新区】中科院苏州医工所研究员高山入选国家杰青名单
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时间：2020-12-08
近日，位于高新区的中科院苏州医工所传来好消息，该所研究员高山成功入选《2020年度国家杰出青年科学基金资助项目申请人名单》，成为苏州市入选此次名单中仅有的两名人员之一。在未来为期5年的项目资助过程中，高山课题组将聚焦于肿瘤驱动突变，并从中找到具有早期诊断价值的生物标志物和治疗靶点，验证其临床意义等，为抗癌药物的研发提供最前端的研究依据。
据了解，国家杰出青年科学基金由国家自然科学基金委员会组织发起，是中国为促进青年科学和技术人才的成长，加速培养造就一批进入世界科技前沿的优秀学术带头人而特别设立的科学基金，用于支持在基础研究方面已取得突出成绩的青年学者自主选择研究方向开展创新研究，促进青年科学技术人才的成长，培养造就一批进入世界科技前沿的优秀学术带头人。该基金资助全职在中国内地工作的优秀华人青年学者从事自然科学基础研究工作。
“我的工作简单来说，就是从癌细胞成千上万的基因突变中，找出那些能够驱动正常细胞发生癌变，促使肿瘤的发生、发展和恶化的关键突变基因。”高山这样说道。从英国牛津大学医学肿瘤学专业攻读完博士学历后，多年来，他一直从事相关研究。高山表示：“这就好像在大海里捞针一样，是实现从0到1的突破，然而一旦发现了这些关键突变点，就能够为后续的抗癌药物研发和靶向治疗等指明方向，从而实现1-100的巨变。”
据了解，目前市面上针对癌症治疗的方式主要有手术、放疗、化疗、靶向、免疫等5大方向，针对不同的患者纳入不同的治疗方式。近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展。
何为免疫检查点抑制剂？高山解释，人体就像是细胞社会，T细胞就像是人体中的“警察”，负责杀灭肿瘤细胞等坏细胞。为了防止误伤正常细胞，免疫T细胞表面存在一种蛋白质受体PD-1，当它与正常细胞表面的配体PD-L1相结合，就得到了T细胞（“警察”）的“好人卡”。然而，部分聪明的癌细胞通过基因突变其表面也会产生PD-L1，令T细胞产生“错觉”，认为癌细胞是“无害的”，从而癌细胞实现了“自救”。科学家们基于这种原理发明了PD-1免疫抑制剂，这种药物会在T细胞与癌细胞结合之前，和T细胞表面的蛋白质相互结合，让T细胞能正常识别并消灭癌细胞，达到治疗的效果。
目前，我国已经有6个PD-1单抗获批上市，一些药物进入医保后使得老百姓也能用得起的抗癌创新药，为众多肿瘤患者延长了生命，关于它的学术探讨和临床研究多不胜数。
然而，临床试验数据显示，抗PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗在实体瘤中的有效率仅20%左右。另外，长时间持续性的单一使用免疫检查点抑制剂治疗肿瘤并不能收到预期的疗效，甚至容易引发免疫耐受。因此，寻找行之有效的疗效预测标志和联合治疗是提高肿瘤免疫治疗效果和推进肿瘤精准免疫治疗的重要方法。高山课题组即一直致力于寻找预测标志物。
通过研究，高山发现癌症患者在接受抗体治疗后，可以见到“持久”应答，“稳定”应答，“不持久”应答，不应答，“假”应答，“超进展”等6种情况。尤其有一些患者在接受这些靶向抗体治疗后发生了“超进展”，即，肿瘤不仅没有缩小，而是发生了快速进展。
这就提出一个非常重要的科学问题，那就是如何来筛选相关潜在的患者以及驱动“超进展”的分子是什么？他们进一步发现PD-1和PD-L1临床抗体在某些情况下可能会加速肿瘤细胞生长。根据研究数据，高山课题组提出了一个理论，当抗体能够有效激活免疫细胞，就能够抑制肿瘤细胞生长。相反，在免疫力低下或者高表达PD-1和L1情况下，抗体会优先结合肿瘤靶标，导致肿瘤细胞的生长。因而他们认为，低免疫力，肿瘤细胞高表达PD1/L1时， 不适合相关靶向免疫治疗；其次，不支持这些药物作为二线药物，尤其是化疗以后，导致免疫细胞减少情况下，使用这些抗体会有很大概率发生“超进展”。此外，他们还发现了同时使用其他靶向药物与这些药物联用的潜在价值。
目前，高山在中科院苏州医工所担任学术委员会副主任，总师，博士生导师。其以通讯（含共同）作者在美国科学学院报（Proc Natl Acad Sci U S A）、国家科学评论（National Science Review）、癌症研究（Cancer Res）、以及科学进展（Sci Adv）和 细胞报告（Cell Rep）等国际知名核心期刊上发表多篇高水平论文，同时，已申请专利7 项（包括2项PCT 国际专利），其中4项专利已得到授权。高山目前还担任科学通报生命医学部编委，相关研究得到国家重点研发计划、国家自然基金委、中科院战略先导科技专项等资助。
采访最后，高山表示，未来将会合理利用好此次项目资助，全力投入相关研究，争取实现更多的从0到1的突破，同时，积极在临床医学中找到更多的切合点，积极与更多的医院进行临床合作，把写在论文中的研究成果应用到实际医学诊疗中，为癌症患者带来更多福音，为百姓的健康造福。（施为）
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