细菌性脑膜炎对人类健康构成严重威胁，致死率高达54%。ESKAPE菌作为医院感染的主要原因，由于严重的多药耐药性和泛药耐药性，已被世界卫生组织定义为需要关键/高度优先应对的病原体。此外，血脑屏障（BBB）会阻止几乎100%的大分子和98%的小分子进入大脑，使脑膜炎的治疗尤为困难。因此，亟需开发新型抗菌药物应对这一全球公共卫生威胁。宿主防御肽（HDPs）及其模拟物因其不易诱导耐药性的优点，被视为极具前景的抗耐药菌感染候选药物，但常因广谱抗菌活性弱或无法穿透血脑屏障等问题，而难以用于细菌性脑膜炎治疗研究。
针对这一挑战，本研究提出了“双胍可作为新型宿主防御肽模拟物侧链正电荷基团”的创新策略，基于双胍官能团高电荷密度与强磷脂结合力的特性，实现了双胍化聚合物对ESKAPE耐药菌的高效广谱破膜杀菌性能，且长期处理不会诱导细菌产生耐药性与交叉耐药性。基于此策略设计的双胍化多肽模拟物在皮肤伤口感染、皮下感染、肾脏感染和腹膜炎等多种动物感染模型中均展现出优异的治疗效果。更重要的是，双胍化多肽模拟物能够通过转胞吞穿透血脑屏障，有效治疗耐药细菌性脑膜炎。该研究为设计兼具高效抗ESKAPE活性和穿透血脑屏障性能的HDP模拟物提供了创新策略，对于包括脑膜炎在内的ESKAPE感染治疗具有重要意义。
图 1：兼具广谱抗ESKAPE活性和穿透血脑屏障性能的双胍化多肽模拟物。
相关研究成果以“Biguanide-functionalized peptide mimics effectively combat drug-resistant ESKAPE pathogens and meningitis”为题发表在Nature Communications（Nat. Commun.2025, DOI:10.1038/s41467-025-67044-5），生物材料与干细胞研究室博士后江伟男为本文第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、中国博士后基金、苏州市基础研究试点等基金的资助。
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