输血是临床上治疗急性失血、贫血和凝血障碍的主要手段，挽救了无数患者的生命。但输血不相容会导致多种输血不良反应，增加溶血性疾病（如新生儿溶血病、自身免疫性溶血病、药物免疫性溶血病）和肾功能衰竭的风险，严重者会导致死亡。不完全抗体是引发溶血性输血反应的主要因素，为有效避免输血不良反应，输血前应借助抗人球蛋白试验方法对患者进行不完全抗体反应强度的检测。如图1所示，不完全抗体检测反应强度分为五级，强度越大，输血不相容的程度越高，如果输入血液与患者自身血液不相容的程度越高，输血不良反应越严重。
目前在临床上广泛应用的是微柱凝胶抗人球蛋白试验，但存在易出现假阳性结果、试剂原材料价格高等问题。针对上述问题，中科院苏州医工所血液免疫学中心团队提出了水性胶抗人球蛋白试验方法（Transfusion and Apheresis Science, DOI: 10.1016/j.transci.2015.06.003），并进行了不完全抗体检测智能化设备研发。但由于该试验设备的反应装置遮挡试验人员视线，使其无法直接观测结果，而打开反应装置直接进行观测又易造成血样污染。同时人工判读主观性强、准确率低（平均准确率为88.5%）、效率低。因此，提升不完全抗体检测反应强度的分级效率，客观精准地进行智能化检测分级，实现临床检测判读的规范化和标准化，将有助于建立检测不完全抗体反应强度量化分级体系，推动不完全抗体检测智能化判读设备的研发。
图1.不完全抗体样本检测反应结果 (a) (-)级；(b) (+)级；(c) (++)级；(d) (+++)级；(e) (++++)级
中科院苏州医工所高欣团队协助血液免疫学研究中心团队为自行研制的不完全抗体智能化判读设备提出了一种不完全抗体反应强度分级检测新方法（CBAM-CNN Ensemble Model）。如图2所示，借助集成深度学习方法，基于多种深度卷积神经网络架构，利用端到端的并行混合处理模式构建了不完全抗体反应强度自动分级模型，同时运用毫秒级决策融合计算方法，自动输出反应强度级别。实验结果表明，集成深度卷积网络具有优秀的检测能力，其准确率高达99.8%，与三名实验人员组成的专家团队（从业时间介于2-5年）的结果比对，所提方法具有明显优势（准确率提升11.3%），检测判读速度提高了约60倍（0.094秒/张 vs. 5.528秒/张）。该项研究发表在国际医学与生物工程联合会官方期刊Medical & Biological Engineering & Computing上。
论文链接：https://doi.org/10.1007/s11517-022-02523-1， DOI: 10.1007/s11517-022-02523-1
图2. 集成深度卷积网络模型结构示意图
上述方法在训练卷积神经网络的过程中，需要预先对小样本集进行数据增强操作。但增强样本无法完全实现图像的语义不变性，导致临床应用受限。为此，团队继续深入研究，提出一种神经网络和机器学习相结合的分类方法（CNN-ML Ensemble Model）。如图3所示，利用套索回归算法（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）过滤冗余非线性特征，在高维空间中对小样本数据进行高效分析，克服样本量不足的问题，实现精确拟合不完全抗体的数据分布。实验结果表明，使用原始集训练的卷积神经-机器学习集成模型分级准确率达到99.2%，接近增强训练的集成深度卷积网络模型精度。同时在人机交互实验中，实验人员在该模型辅助下准确率提升了17.9%，增加了智能模型辅助诊断的可信度。目前该研究已发表在欧洲工程与医学学会官方期刊Technology and Health Care上。
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35599515/， DOI: 10.3233/THC-213621
图3. 卷积神经-机器学习集成模型结构示意图
以上研究的价值在于探索并验证了人工智能方法在不完全抗体检测上的潜在价值，可精准高效地实现不完全抗体反应强度分级检测。该方法将极大提升溶血性疾病筛查设备的自动化和智能化程度，具有巨大的临床应用潜力，有助于我国血液安全保障事业的发展。
目前，团队正在利用相关技术，应用嵌入式软硬件结合方法，开展智能化判读设备的研发工作，以保证采集图像的真实性和分析结果的有效性，推进智能精准诊断设备的自动化建设。同时，这项研究也是苏州医工所影像室和检验室进行科技协同攻关的范例。
该研究受山东省重点研发计划、国家自然科学基金委等项目资助。博士研究生吴岢勍是两篇文章的第一作者。
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