组织工程 — 组织、器官再造新技术
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时间：2009-09-02
组织、器官缺损的修复和功能重建仍然是现代医学面临的难题。自体或异体组织、器官移植是目前最常用的治疗手段，然而存在着“以创伤修复创伤”、供体来源不足、免疫排斥等缺陷。很久以来人们一直梦想人体的组织、器官能象机器的零件一样，可以在工厂内大批量生产,一旦体内的组织、器官出现问题，可以用“新的零件”更换。组织工程学（tissue engineering）的提出、建立和发展，为实现这一梦想提供了可能，它能以少量种子细胞经体外扩增后与生物材料结合，构建出新的组织或器官，用于替代和修复病变、缺损的组织器官，重建生理功能。
组织工程学研究始于80年代初，1987年被美国科学基金会正式命名。我国组织工程学研究始于90年代中后期，1999年国家科技部正式成立了“973”组织工程基本科学问题研究项目，推动了我国组织工程研究的发展。2002年，国家科技部成立了“863 ”组织工程项目，为组织工程的应用研究和未来的产业化发展奠定了基础。在短短几年中，我国组织工程经历了从无到有、从小到大的发展历程，取得了一些重要的研究成果，并初步形成了以组织构建和临床应用为特色的组织工程学研究道路，确立了我国在国际组织工程领域的领先地位，同时也向人们展示了组织工程的广阔应用前景。
实现组织、器官的再造，必然涉及种子细胞、生物材料以及组织构建这三大要素，也是组织工程学研究的核心内容。只有获得足够量的、具有特定生物学活性的种子细胞，配以合适的生物支架材料，通过特定的构建技术，才有可能在体外制造出具有正常生理结构与功能器官、组织。近几年来，我国组织工程研究在诸多方面取得了突破性的进展。在种子细胞方面，干细胞的应用已成为共识。成体干细胞因其强大的扩增与分化潜能以及来源的自体性，成为种子细胞研究的焦点。欧美国家在干细胞研究方面主要注重于研究干细胞增殖分化的调控机制，采用的研究手段以体外培养为主，而我国更注重于研究干细胞的功能，检测细胞是否具有分化成目的细胞并实现缺损修复的能力，采用的研究手段大多以动物体内实验为主。目前我国已经初步建立了包括骨髓基质干细胞、脂肪干细胞、皮肤干细胞、角膜缘干细胞等多种成体干细胞的分离、培养、扩增以及诱导分化技术，并应用扩增细胞进行体内外组织构建以及动物体内组织缺损的修复，部分细胞成功应用于临床。而从组织工程研究发展趋势来看，如何从个体化治疗向规模化治疗迈进并实现组织工程技术的产业化，对种子细胞提出了更高的要求。胚胎干细胞因其具有无限增殖能力和分化的全能性，已成为最具潜力的新型种子细胞。目前，我们已经成功地建立了人的胚胎干细胞系，并在体外初步地将胚胎干细胞诱导分化为神经细胞、内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞等多种细胞。同时在新一轮“973”组织工程重要基础科学问题研究项目中我们将重点研究应用孤雌生殖技术建立通用型同源双倍体胚胎干细胞的可行性，解决胚胎干细胞的免疫原性问题。此外，胚胎干细胞的定向诱导分化仍是一大难点，而一旦技术上得到突破，将从根本上解决种子细胞的来源问题。
生物材料是组织工程研究的另一核心，它是种子细胞在形成组织之前赖以生存和依附的三维支架，为细胞的增殖、分化、营养交换、新陈代谢以及细胞外基质分泌等生理活动提供空间场所。组织工程生物材料除了要求具有一般生物材料的特性：无毒、无不良反应，来源充足，性质稳定，易贮存易消毒等以外，还必须具有良好的生物相容性及组织相容性，具有生物可降解性，有可塑性及一定机械强度，有一定的孔隙率及孔径等。1999年 “973”组织工程基本科学问题研究项目立项以前，我国还没有真正意义上的组织工程生物材料。在过去的六年中，通过材料学家对材料的组成成分、新材料的合成、材料的表面修饰等进行了详细深入的研究，我们成功开发和研制了具有不同形状、不同孔径孔隙、不同取向、不同组分、适用于不同组织构建的多种生物支架材料。除了传统的高分子可降解聚合物，天然生物材料如各种脱细胞组织已被广泛地应用于各种相关组织的构建。将合成材料与天然材料有机结合，已成为未来组织工程材料发展的新趋势。开发具有一定的生物学活性，能促进干细胞的增殖分化，组织的再生的各类新型的复合材料、仿生材料、生物活性材料及智能型材料，是组织工程材料的研究方向。
有了合适的种子细胞与生物支架材料，如何进一步实现组织构建是应用组织工程技术修复缺损的关键，也是实现组织工程产业化的基础。体外组织构建的关键是尽可能模拟组织的体内微环境。体内微环境是一个复杂的综合体，除了各种细胞分泌的生长因子、细胞外基质、细胞间相互作用以及局部酸碱平衡等因素以外，局部物理学刺激也是一个重要因素。生物反应器的开发与应用在组织工程化组织体外构建中起到了关键作用。通过力学家、工程学家、机械制造学家等多学科专家的共同努力，我们已初步研制了适用于不同组织构建的生物反应器，并在体外成功构建出多种不同的组织工程化组织，如皮肤、肌腱、软骨等组织。随着各类生物反应器的逐步优化与完善，将进一步提高体外构建组织的效果，使之更接近正常组织结构并发挥正常的生理功能。
组织工程的最终目的是应用构建组织修复体内缺损。我国充分利用在动物实验方面的优势，集中力量开展了骨、软骨、皮肤、肌腱、角膜及血管等组织的修复，并取得了突破性的进展。我们不仅在以裸鼠为代表的免疫缺陷型动物体内证实了组织工程的可行性，在免疫功能完全的大型哺乳类动物体内也获得了成功。在骨组织工程中，应用骨髓基质干细胞与骨组织工程材料，成功修复了狗的颅骨等非承重骨的缺损，同时也修复了狗的下颌骨、羊的股骨等这一类承重骨的缺损。在软骨组织工程中，应用软骨细胞与骨髓基质干细胞，完全修复了兔和猪的关节软骨承重与非承重部位的缺损。在皮肤组织工程中，应用表皮干细胞修复了猪的皮肤缺损。在肌腱组织工程中，分别应用肌腱细胞和皮肤成纤维细胞成功修复了鸡和猪的肌腱缺损。在角膜组织工程中，应用角膜缘干细胞修复了兔和猴的角膜上皮与基质的缺损。动物实践中我们成功地走通了应用组织工程技术修复缺损这条道路，更为可喜的是，部分组织工程化组织在初步的临床应用中取得了良好的疗效。上海第二医科大学附属第九人民医院及重庆第三军医大学附属西南医院等分别通过抽取病人少量自体骨髓，经体外扩增骨髓基质干细胞后与生物支架材料复合，成功修复了颅骨、牙槽骨、肱骨、指骨等各类骨缺损病例四十余例，长期随访疗效稳定。我国组织工程研究逐步形成了以组织构建为核心，以临床应用为特色的组织工程研究道路，也使我国在国际组织工程领域取得了一席之地。
我国组织工程研究能在短短几年中得到飞速发展，完全得益于国家及各级地方政府的关心与支持。除了得到科技部的“973”、“863”等重大国家级科研项目资助以外，各级省、市等地方科委的资助也占了很大比例。通过六年多的努力，已建立了一批具有国际知名度的研发基地，培养了一批组织工程研究专业队伍。目前组织工程研究实验室已遍布各个综合性大学，在上海、北京、成都、西安先后成立了专业的组织工程研究中心，并已在上海开始建立组织工程国家研究中心。在近几年中发表了不少高质量的科研论文，也申请了一批专利。仅“973” 项目“组织工程基本科学问题”一项就发表了论文718篇，其中国际杂志158篇，SCI收录128篇，影响因子230分，其中最高10.1分，申请专利80项，授权12项，荣获国家自然科学奖1项，省部级科技进步奖10项，组织国际性学术会议3次，参加国际性学术会议120多人次，国际会议特邀大会发言68次。更重要的是，基于我国组织工程研究在国际上的领先地位以及对该领域的贡献，通过激烈的竞争，我们最终获得了第8届国际组织工程年会的主办权，会议将于2005年10月在上海召开。
尽管我国组织工程研究已取得了一定的成绩，但组织工程仍然存在着许多尚未阐明和解决的问题。例如，组织工程化组织在体外或体内形成过程中的演变规律如何；这些演变规律与正常组织发育、再生及创伤修复等过程有何异同；影响组织工程化组织形成与成熟过程的相关影响因素及作用机制如何；生物材料影响细胞分化和组织形成的具体机制如何；力学刺激通过什么途径促进细胞分化与组织成熟等等，这些都是国际组织工程研究领域都在关注而尚未解决的基础问题，而这些问题得不到解决，必将阻碍组织工程学的进一步发展。因此，我国组织工程研究将在原有工作基础上，充分利用在组织构建方面的优势，进一步整合全国基础科研机构的力量，加强基础性问题的探索，系统地阐明组织工程化组织形成、成熟及体内转归过程中的一系列重要基础科学问题和内在机制，这对优化组织构建技术，加速组织工程技术的临床应用与产业化发展具有重要意义。同时这也将丰富组织工程基础理论，进一步推动本学科的蓬勃发展，并保持我国在该领域的国际领先地位。
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