在人工生命体精准编程的“黄金时代”，合成生物学作为融合工程学、计算机科学与分子生物学的交叉学科，正通过“设计-构建-测试”的循环模式重塑生物制造范式。这一领域不仅被列为全球科技竞争的战略高地，更在医药研发、碳中和、农业升级等关乎国计民生的赛道上展现出颠覆性潜力。其核心突破点表现在三个方面：酶元件的催化效能革新决定了生化反应效率上限，基因调控元件的精准控制是复杂回路稳定运行的基础，而代谢途径的系统性设计则直接关系到目标产物的全局产出。三个技术如同精密咬合的齿轮，共同决定了细胞合成工厂的效率。
近日，苏州医工所马富强研究团队围绕上述合成生物学相关技术开展了系统工作：
工作1 新型酶资源的高效挖掘：研究团队利用生物信息学结合人工智能方法，从微生物基因组数据库中挖掘出一系列具有更高催化效率和特异性的新型谷氨酰胺转氨酶 (TGs)，最优新酶比商品化的酶活性高2.3倍。新型转谷氨酰胺酶（TGs）在酪蛋白（casein）交联实验表明，新酶SwTG和StTG的交联效率远超传统酶SmTG。本工作不仅验证了新型TG变体的催化性能，强调酶的实际适用性，揭示了“活性≠交联效率”的规律，为酶工程和生物制造提供了理论指导和技术工具。
图1. 对本项目挖掘的高效TG酶进行分子机制及构效关系解析，包含了分子动力学模拟结果、口袋体积变化以及酶表面和催化口袋内带电残基的分布，从结构上解释了影响TG酶催化活性的分子机制。
工作2 机器学习赋能启动子调控元件设计：研究团队将机器学习与合成生物学相结合，建立了基于深度学习的启动子预测模型，能够根据目标基因的功能和表达需求，精准设计具有特定调控功能的启动子。此外还提出了“启动子设计-强度预测-优化调控”的闭环设计思路，通过机器学习模型预测启动子强度，并根据预测结果进行优化，实现了对基因表达的精准控制。
图2. 利用深度学习辅助生成新型启动子的两种方法：左图，通过对现有启动子引入突变或随机生成新序列来创建新的序列。这些新生成的序列通过启动子识别模型进行筛选，以验证其功能；右图，使用扩散模型或生成对抗网络（GANs）来生成新的启动子。扩散模型通过添加高斯噪声逐步生成启动子序列。GANs 由生成器和判别器组成，生成器负责生成假样本，而判别器用于区分真实样本和生成的假样本。通过训练过程不断优化生成器的性能，使其能够生成更逼真的启动子序列。本图直观地展示了深度学习在启动子设计中的潜力，允许研究人员精确控制基因表达，从而调节代谢途径和生产重组蛋白，这对于合成生物学、代谢工程和治疗开发等领域具有重要意义。
工作3 人工智能优化代谢途径：相较于传统代谢途径的依赖于实验经验和理性设计、效率较低、难以满足精准调控的需求等特点，研究团队利用人工智能技术设计了一种新型胶原蛋白模拟肽 (CMP)，并通过构建大肠杆菌细胞自溶系统，实现了 CMP 的高效生物合成。该CMP 具有与天然胶原蛋白相似的优良性能，例如良好的生物相容性、生物降解性和功能性，并展现出在止血领域应用的潜力。这项研究成果为利用大肠杆菌细胞工厂生产功能蛋白或天然产物提供了新的思路，并为 CMP 的高效制备提供了技术支持。
图3. 使用静止期启动子诱导细胞裂解蛋白表达后，细胞密度和 CMP-E3 表达水平的变化。本工作比较了不同启动子（PkatE,PbolA,Pdps,PosmY,PcsiE,Pfic）对细胞裂解效率和 CMP-E3 产量的影响。实验结果表明，通过选择合适的启动子，可以实现细胞裂解的动态控制，从而维持细胞密度在最佳水平，促进 CMP-E3 的表达。本研究为开发用于生产具有止血作用的 CMP-E3 的新型生物技术平台提供了重要的理论和实践基础。
上述研究成果展示了团队在酶元件、启动子、代谢途径这三大合成生物学核心技术领域均取得进展，相关论文陆续在Trends in Biotechnology、International Journal of Biological Macromolecules、ACS Synthetic Biology等知名期刊上发表：
(1)Xinglong Wang,Jingwen Zhou,Lianqun Zhou*,Fuqiang Ma*. Recent Advances in Promoter Design Assisted by Deep Learning. Trends in Biotechnology,2025,https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2025.05.008（IF：14.3，中国科学院1区TOP）
(2)Xinglong Wang#,Qiming Chen#,Zhongshi Huang,Yanna Lin,Jingwen Zhou,Fuqiang Ma*. Discovering Novel Streptomyces species Transglutaminase Inducing Efficient Protein Cross-within Foods. International Journal of Biological Macromolecules,2025,313,144283（IF：7.7）
(3)Xinglong Wang,Qiming Chen,Zhongshi Huang,Jiayao Han,Chen Xu,Jingwen Zhou,Lixing Zhang,and Fuqiang Ma*. Engineering an Escherichia coli autolytic system for overexpression a collagen-mimetic peptide with enhanced hemostatic activity. ACS Synthetic Biology,2025,14,1701-1709.（IF：3.8，中国科学院分区小类1区）
马富强研究员、周连群研究员为通讯作者，该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会、苏州市基础研发试点项目等多个国家级、省部级项目的支持。
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